一、临床表现与病史采集
病史方面：需详细询问患者的既往病史，例如是否有慢性炎症性疾病史等，因为某些慢性炎症性疾病可能与多发性骨髓瘤的一些表现有相似之处。对于不同年龄、性别的患者，其多发性骨髓瘤的表现可能存在一定差异，比如老年患者相对更易发病，男性和女性在发病率上虽有一定差异，但在症状表现上可能无本质区别，但病史采集时需全面了解患者整体健康状况。生活方式方面，要询问患者是否有长期接触某些可能致癌物质的情况等。
临床表现方面：多发性骨髓瘤患者可能出现骨痛，多为腰骶部、胸廓等部位的疼痛，还可能有贫血表现，如面色苍白、乏力等；部分患者会有肾功能损害，出现蛋白尿、血尿等；另外，还可能有反复感染等表现。而其他一些疾病如反应性浆细胞增多症，其浆细胞增多程度一般较轻，多无多发性骨髓瘤典型的骨破坏、贫血、肾功能损害等表现；骨转移癌虽也有骨痛等表现，但通过影像学等检查可发现原发肿瘤病灶等与多发性骨髓瘤不同。
二、实验室检查
血常规：多发性骨髓瘤患者常有正细胞正色素性贫血，而其他一些疾病如缺铁性贫血等有其自身的血常规特点，缺铁性贫血时红细胞体积小等。多发性骨髓瘤患者血清球蛋白增高，白蛋白降低，而其他慢性炎症性疾病等也可能有球蛋白变化，但一般不如多发性骨髓瘤典型。
骨髓穿刺检查：多发性骨髓瘤患者骨髓中浆细胞异常增生，占有核细胞的10%以上，且多为异常浆细胞，而反应性浆细胞增多症时浆细胞增多程度较轻，且为正常浆细胞。通过骨髓穿刺还可进行免疫分型等检查，进一步明确浆细胞的性质等，与其他疾病相鉴别。
血清蛋白电泳：多发性骨髓瘤患者血清中可见M蛋白峰，而其他一些单克隆丙种球蛋白血症等也可出现M蛋白，但多发性骨髓瘤的M蛋白有其特定的特点，且结合骨髓等检查可进一步区分。
尿本周蛋白检查：多发性骨髓瘤患者尿中可出现本周蛋白，而其他疾病如巨球蛋白血症等也可能有本周蛋白，但阳性率等有所不同。
三、影像学检查
X线检查：多发性骨髓瘤患者可出现溶骨性骨质破坏，常见于颅骨、骨盆、肋骨等部位，表现为圆形、穿凿样溶骨性缺损；而骨转移癌的X线表现多为成骨性、溶骨性或混合性骨质破坏，但有原发肿瘤病灶可资鉴别；骨质疏松症主要表现为骨密度降低等，与多发性骨髓瘤的溶骨性破坏不同。
CT及MRI检查：CT检查对于发现骨骼的早期病变等更敏感，MRI检查对于骨髓病变的显示比X线更清晰，可更早发现骨髓中的异常病变等，有助于与其他疾病鉴别。例如在发现脊柱等部位的早期溶骨性破坏等方面，CT和MRI能提供更详细的信息。
四、免疫固定电泳
通过免疫固定电泳可进一步明确M蛋白的类型，如IgG型、IgA型等，这对于多发性骨髓瘤的诊断及与其他单克隆丙种球蛋白血症的鉴别非常重要。不同类型的M蛋白在多发性骨髓瘤中具有不同的分布特点等，结合其他检查可准确鉴别疾病。