肺上叶肺大泡形成的原因较多，常见的比如先天发育异常，部分人群先天小支气管发育异常，形成活瓣性部分阻塞，使得肺泡内气体难以排出，导致肺泡内压力升高，肺泡壁破裂融合，就可能形成肺大泡，这种情况在一些青少年人群中可能存在。另外，长期的肺部疾病也可能引发，像慢性支气管炎、肺气肿患者，由于气道炎症等因素，气道狭窄，气体进出不畅，反复的炎症刺激使得肺泡结构破坏，进而形成肺大泡，这类患者多是中老年人，有长期吸烟史或接触有害粉尘等情况的人群。还有创伤因素，胸部受到外伤时，可能直接导致肺泡和肺组织的损伤，引起肺大泡形成。
先天发育因素导致
胚胎发育阶段：在胚胎发育时期，如果支气管发育出现异常，比如小支气管软骨发育不良，就容易形成活瓣样结构。在胎儿出生后，随着呼吸运动，气体容易进入肺泡，但不容易排出，使得肺泡内压力不断增高，肺泡壁逐渐融合，就会形成肺上叶肺大泡。这种先天发育异常导致的肺大泡，有些在儿童时期可能就会被发现，但也有部分人到成年后才出现相关症状。
肺部疾病相关因素
慢性支气管炎影响：长期患有慢性支气管炎的患者，气道黏膜会反复发炎，分泌大量黏液，导致气道狭窄。气道狭窄后，气体呼出受阻，肺泡内压力升高，久而久之，肺泡壁破裂融合，就会形成肺大泡。这类患者通常有长期吸烟史，每天吸烟量可能在20支以上，且吸烟年限较长，比如超过10年。肺气肿引发：肺气肿患者的肺泡弹性减退，过度膨胀、破裂融合形成肺大泡。肺气肿的发生与长期接触有害气体、粉尘等有关，像长期生活在空气污染严重的环境中，或者工作中接触工业粉尘的人群，患肺气肿进而形成肺大泡的风险较高。
创伤因素导致
胸部外伤情况：当胸部受到撞击等外伤时，可能直接损伤肺组织和肺泡。比如车祸导致胸部受伤，或者高处坠落胸部着地等情况，外力作用使得肺泡壁破裂，多个破裂的肺泡融合在一起就形成了肺上叶肺大泡。这种因创伤导致的肺大泡，在有明确胸部外伤史的人群中较为常见。