丛集性头痛的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与多种因素相关。一般认为，血管舒缩功能障碍可能是其重要原因之一，约90%的丛集性头痛患者存在单侧头部血管的异常变化。另外，三叉神经异常也可能参与其中，三叉神经核团的功能紊乱可能引发丛集性头痛的发作。还有研究指出，遗传因素也有一定作用，约10%的丛集性头痛患者有家族史。
遗传因素相关情况
家族遗传倾向： 大约有10%的丛集性头痛患者存在家族史，也就是说，如果家族中有亲属患丛集性头痛，那么其直系亲属患该病的风险相对会增加。这表明遗传基因在丛集性头痛的发病中可能起到了一定的作用，但具体是哪些基因参与目前还在进一步研究中。基因与发病关联： 虽然具体的致病基因尚未完全明确，但研究提示某些特定的基因变异可能会使个体更容易患上丛集性头痛。不过，这并不是绝对的，只是增加了发病的可能性，并非有相关基因变异就一定会患病。
血管舒缩功能方面
血管异常变化： 约90%的丛集性头痛患者存在单侧头部血管的异常变化。在发作时，患者头部的相关血管会出现扩张等情况，导致局部的血流等发生改变，进而引发头痛症状。例如，血管扩张可能会刺激周围的神经末梢，引起疼痛信号的传导。对头痛发作的影响： 血管舒缩功能的障碍使得头部血管不能正常调节血流，当这种调节失衡时，就容易诱发丛集性头痛的发作。比如在一些诱发因素的作用下，原本异常的血管舒缩功能进一步紊乱，从而导致头痛突然发作。
三叉神经异常因素
三叉神经核团功能紊乱： 三叉神经核团的功能紊乱可能引发丛集性头痛的发作。三叉神经在头部的感觉传导等方面起着重要作用，当三叉神经核团出现功能异常时，可能会错误地传递疼痛信号或者调节机制出现问题，使得头部出现疼痛，尤其是丛集性头痛这种较为剧烈的头痛类型。与头痛症状的关联： 三叉神经异常导致的神经信号传导异常等情况，会使得头部的疼痛感知和调节出现紊乱，进而引发丛集性头痛的一系列症状，如剧烈的单侧头部疼痛等表现。目前通过一些神经影像学等检查手段可以发现，丛集性头痛患者在发作时三叉神经相关区域存在一定的异常表现。