三尖瓣反流通常由多种因素引起，包括先天性心脏结构异常、心脏瓣膜病变、肺动脉高压、心肌疾病等。
先天性心脏结构异常
胚胎发育过程中出现异常，可能导致三尖瓣本身结构发育不良，从而引发反流。例如某些先天性心脏病患儿，三尖瓣的瓣叶、瓣环等结构存在先天缺陷，使得三尖瓣在心脏收缩时不能正常关闭，血液出现反流情况。
心脏瓣膜病变
风湿性心脏病是常见的导致心脏瓣膜病变的原因。风湿热反复发作会累及三尖瓣，使瓣叶粘连、钙化、变形等，影响三尖瓣的正常功能，引发反流。另外，感染性心内膜炎也可能侵犯三尖瓣，破坏瓣膜结构，造成反流。
肺动脉高压
长期的肺动脉高压会使右心室压力升高，进而影响三尖瓣的功能。当肺动脉压力持续增高时，右心室需要更大的力量将血液泵入肺动脉，长期负荷过重会导致三尖瓣环扩张，瓣叶对合不良，引起反流。例如一些慢性阻塞性肺疾病患者，由于肺部气体交换障碍，逐渐发展为肺动脉高压，可能并发三尖瓣反流。
心肌疾病
扩张型心肌病等心肌疾病会影响心肌的收缩和舒张功能。心肌受损后，右心室的收缩力减弱，不能有效地将血液排出，导致三尖瓣反流。还有缺血性心肌病，冠状动脉供血不足使心肌缺血坏死，也会影响三尖瓣相关结构的功能，引发反流。