退热栓的主要成分通常是对乙酰氨基酚或布洛芬等，正确使用下一般副作用较少，但也可能出现一些情况。一般来说，退热栓可能出现的副作用有以下几方面：
局部刺激方面
直肠局部不适： 少数人使用退热栓后可能会出现直肠部位的轻微不适，比如有坠胀感等，但这种情况比较少见。有的孩子在使用后可能会感觉肛门周围有轻微的异样感，但大多不严重。栓剂插入困难： 对于一些不配合的儿童，在插入退热栓时可能会遇到困难，不过这更多是操作问题，而非药物本身的副作用，但也需要注意正确的插入方法。
全身方面的反应
胃肠道反应： 个别人可能会出现胃肠道的不适，比如恶心、呕吐等。不过相对口服药物来说，通过直肠给药引起胃肠道反应的概率可能相对低一些，但也有发生的可能。例如，原本胃肠道比较敏感的人，使用后可能出现恶心症状，但一般程度较轻。过敏反应： 虽然发生概率较低，但也有对退热栓中的成分过敏的情况。表现为皮肤瘙痒、皮疹，严重的可能出现呼吸困难等症状。比如对乙酰氨基酚过敏者，使用含对乙酰氨基酚的退热栓就可能引发过敏。
与其他药物相互作用相关
与肝药酶诱导剂合用： 如果正在长期服用肝药酶诱导剂的患者使用退热栓，可能会影响药物的代谢。例如长期服用苯巴比妥的患者，可能会加速退热栓中药物成分的代谢，影响退热效果，但这属于药物相互作用情况，不是直接的药物副作用，但也需要关注。与抗凝药合用： 退热栓中的某些成分可能会与抗凝药产生相互作用，增加出血的风险。比如正在服用华法林等抗凝药物的患者，使用退热栓时需要谨慎，因为存在潜在的增加出血倾向的可能，但这种情况是基于药物相互作用而言，不是普遍都会发生的副作用。