原发性血小板增多症的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为约50%的原发性血小板增多症患者存在JAK2V617F基因突变，这是一个重要的相关因素。
基因突变因素
JAK2V617F基因突变：约有一半左右的原发性血小板增多症患者存在JAK2V617F基因突变，该突变会导致造血干细胞异常增殖，使得血小板生成过多。除了JAK2V617F基因突变外，还有MPL基因突变等其他基因突变也可能与原发性血小板增多症的发病相关，但相对JAK2V617F基因突变来说占比相对低一些。
骨髓造血干细胞克隆性增殖
造血干细胞异常克隆：原发性血小板增多症是一种骨髓增殖性肿瘤，其根源在于骨髓造血干细胞发生克隆性增殖。正常情况下骨髓造血干细胞有序增殖分化产生各种血细胞，而在原发性血小板增多症患者中，异常的造血干细胞克隆不受正常调控机制的有效约束，持续过度增殖，导致巨核细胞过度产生，进而使血小板数量异常增多。这种克隆性增殖是一个逐渐发展的过程，在疾病早期可能症状不明显，但随着时间推移，血小板增多的情况会逐渐显现。
细胞因子异常
促血小板生成素等细胞因子影响：体内促血小板生成素等细胞因子水平异常也可能参与原发性血小板增多症的发病。促血小板生成素能够刺激巨核细胞的增殖和血小板的生成，当体内促血小板生成素等细胞因子调节失衡时，会促使巨核细胞过度生成血小板，使得血小板数量超出正常范围。例如，某些情况下促血小板生成素的分泌或作用调节出现紊乱，就会打破正常的血小板生成平衡，导致原发性血小板增多症的发生。此外，一些其他相关细胞因子的异常也可能间接影响血小板的生成和调节，共同参与疾病的病理过程。