强制性脊柱炎的发病原因目前尚未完全明确，但研究表明与遗传、感染和免疫等因素密切相关。其中遗传因素较为关键，据统计，约90%的患者携带人类白细胞抗原B27（HLA - B27）基因，遗传因素在强直性脊柱炎发病中占比较大。
遗传因素方面
HLA - B27基因关联： 大量研究发现，HLA - B27基因与强直性脊柱炎的发病高度相关。如果家族中有强直性脊柱炎患者，其亲属携带HLA - B27基因的概率会明显升高，进而患病风险也相应增加。比如，在有强直性脊柱炎家族史的人群中，HLA - B27阳性者患病的可能性比阴性者高很多倍。
感染因素影响
肠道细菌感染： 某些肠道细菌可能与强直性脊柱炎的发病有关。例如，肺炎克雷伯菌等肠道细菌的某些成分与人体自身组织有相似结构，当人体感染这类细菌后，免疫系统可能会错误地攻击自身组织，从而引发强直性脊柱炎。研究发现，强直性脊柱炎患者肠道中肺炎克雷伯菌的携带率明显高于正常人。泌尿生殖道感染： 泌尿生殖道的一些病原体感染也可能参与强直性脊柱炎的发病过程。比如衣原体等病原体感染后，可能通过免疫反应引发脊柱关节的炎症病变。
免疫因素作用
免疫系统异常： 人体免疫系统失调在强直性脊柱炎发病中起重要作用。免疫系统中的一些细胞因子和免疫细胞会出现异常活化，导致炎症反应持续存在，进而破坏脊柱、骶髂关节等部位的组织，引发强直性脊柱炎的一系列症状，如脊柱疼痛、僵硬等。例如，肿瘤坏死因子 - α等细胞因子在强直性脊柱炎患者体内水平明显升高，参与了炎症的发生发展。