阴茎癌的发生与多种因素相关。目前认为，人乳头瘤病毒（HPV）感染是阴茎癌的重要危险因素，据相关研究，约一半以上的阴茎癌患者与高危型HPV感染有关。
一、病毒感染因素
人乳头瘤病毒（HPV）感染： 高危型HPV持续感染是阴茎癌的主要病因之一。比如HPV - 16、HPV - 18等亚型与阴茎癌的发生密切相关。病毒的持续感染会引起细胞异常增殖和恶变。其他病毒感染： 单纯疱疹病毒2型等病毒感染也可能与阴茎癌的发生有一定关联，但相对HPV来说，其作用机制和证据相对没那么充分。
二、包皮过长或包茎因素
包皮过长： 男性包皮过长时，包皮内板分泌的物质容易积聚形成包皮垢。长期的包皮垢刺激是阴茎癌发生的重要诱因。据统计，有包皮过长的男性患阴茎癌的风险比包皮正常的男性要高。包茎： 包茎患者由于包皮口狭窄，包皮垢更难清除，对阴茎头和包皮的刺激更为严重。儿童期就存在包茎的男性，成年后发生阴茎癌的几率明显增加。
三、卫生习惯因素
个人卫生不良： 长期不注意阴茎局部的清洁卫生，会使包皮垢等污垢长时间残留。这会不断刺激阴茎头和包皮，增加阴茎癌的发病风险。例如，不经常清洗阴茎，会让局部环境有利于细菌、病毒等病原体滋生，进而影响阴茎健康。性卫生因素： 不洁的性行为也可能增加阴茎癌的发生风险。多个性伴侣等情况会使感染相关病原体的几率上升，从而间接影响阴茎的健康状况。