肺间质纤维化病的引起原因较多，其中约30%的患者病因不明，而已知的相关因素中，环境因素较为常见，比如长期接触无机粉尘，像在煤矿工作的人群，长期吸入煤矿粉尘，就容易增加患肺间质纤维化病的风险；还有有机粉尘，比如农民接触发霉的干草等，也可能引发。
自身免疫性疾病相关因素
类风湿关节炎关联： 约有10%-25%的类风湿关节炎患者可能会并发肺间质纤维化病，这类患者体内的自身抗体等免疫因素会攻击肺部组织，导致肺间质逐渐纤维化。系统性红斑狼疮关联： 系统性红斑狼疮患者中也有一定比例会出现肺间质纤维化的情况，自身免疫系统异常激活，对肺部间质造成损害。
药物因素相关情况
胺碘酮相关： 长期服用胺碘酮的患者，约有5%-17%可能会发生肺间质纤维化，胺碘酮在发挥治疗作用的同时，可能会对肺部组织产生毒性作用，影响肺间质的正常结构和功能。博来霉素相关： 博来霉素是一种用于癌症治疗的化疗药物，使用博来霉素后约有5%-20%的患者会出现肺间质纤维化的不良反应，它会损伤肺细胞，引发肺间质的纤维化改变。
遗传因素相关情况
特发性肺间质纤维化遗传倾向： 部分特发性肺间质纤维化患者存在遗传易感性，研究发现某些基因的突变与特发性肺间质纤维化的发生相关，比如ATP结合盒转运蛋白A3（ABCA3）基因等发生突变时，个体患肺间质纤维化病的风险会增加，但具体的遗传模式和机制还在进一步研究中。