肢端肥大症主要是由垂体前叶分泌过多生长激素（GH）引起的。垂体生长激素瘤是最常见的病因，约占95%左右。
垂体生长激素瘤导致
垂体生长激素瘤是一种良性肿瘤，它会异常分泌生长激素。这种肿瘤大多是单发的，在垂体前叶中异常增生，使得生长激素的分泌失去正常调控，持续大量分泌生长激素，进而引发肢端肥大症相关的一系列症状，像手脚逐渐增粗、面容改变等。
下丘脑功能紊乱影响
下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素（GHIH）失衡也可能导致肢端肥大症。如果下丘脑分泌过多的GHRH，就会刺激垂体分泌过多生长激素；而GHIH分泌不足时，对生长激素分泌的抑制作用减弱，也会使得生长激素水平升高。不过这种由下丘脑功能紊乱引起的情况相对垂体生长激素瘤来说比较少见。
遗传因素相关
有研究发现，极少数肢端肥大症患者存在遗传因素。某些基因突变可能会影响生长激素的正常分泌调节。比如家族性肢端肥大症患者中，可能存在特定基因的突变，导致机体生长激素的调控出现异常，使得生长激素分泌过多，最终引发肢端肥大症，但这类遗传相关性的肢端肥大症所占比例非常低。