结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前研究发现，大约80%的结肠癌是由环境因素与遗传因素相互作用引起的。
遗传因素方面
家族遗传综合征：一些遗传性的综合征会大大增加患结肠癌的风险。比如家族性腺瘤性息肉病，这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者从青少年时期开始肠道内就会布满数百、数千个腺瘤性息肉，如果不及时治疗，到40岁左右几乎100%会发展为结肠癌。还有林奇综合征，也叫遗传性非息肉病性结直肠癌，患者患结肠癌的风险比普通人高很多，一般在40 - 50岁左右就可能发病。
生活方式因素方面
饮食因素：长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠道黏膜接触时间增加，容易诱发结肠癌。例如，每天摄入大量红肉（如牛肉、猪肉）、油炸食品，同时蔬菜、水果摄入不足的人群，患结肠癌的几率比饮食均衡的人群高。缺乏运动：缺乏体育锻炼会影响肠道的蠕动功能，导致肠道毒素排出减慢，身体的代谢功能也会受到影响，使得结肠癌的发病风险升高。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患结肠癌风险会增加。
肠道疾病因素方面
肠道慢性炎症：一些肠道的慢性炎症性疾病如果长期不愈，也可能逐渐发展为结肠癌。比如溃疡性结肠炎，患者的肠道黏膜长期处于炎症状态，不断受到炎症的刺激，肠道上皮细胞不断修复再生，在这个过程中就容易发生基因突变，从而增加结肠癌的发生几率。一般溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，患结肠癌的风险明显高于正常人。另外，克罗恩病也有一定的癌变风险，虽然相对溃疡性结肠炎低一些，但也需要引起重视。