多形红斑的发病原因较为复杂，多与感染、药物、接触物等因素有关。其中感染因素中，单纯疱疹病毒感染较为常见，约有40%的多形红斑患者发病前曾有单纯疱疹病毒感染史。
感染因素相关
病毒感染：单纯疱疹病毒是最常见的引发多形红斑的病毒，尤其是1型单纯疱疹病毒。当人体免疫力下降时，潜伏在体内的单纯疱疹病毒容易被激活，从而诱发多形红斑。例如，在发热性疾病、上呼吸道感染等情况下，机体抵抗力降低，单纯疱疹病毒活跃，就可能引发多形红斑。细菌感染：某些细菌感染也可能与多形红斑的发生有关，像溶血性链球菌感染，比如猩红热患者在康复过程中，有可能出现多形红斑样皮疹。
药物因素相关
常见致敏药物：一些药物可能会引起过敏反应导致多形红斑，常见的有磺胺类药物、抗生素（如青霉素等）、抗癫痫药等。比如有人使用磺胺类抗生素后，可能在用药后的1 - 3周内出现多形红斑的症状，表现为皮肤出现红斑、丘疹、水疱等。药物引发机制：药物作为抗原进入人体后，刺激机体免疫系统产生免疫反应，导致皮肤血管炎症，进而出现多形红斑的皮疹表现。
接触物因素相关
接触性致敏物：接触某些外源性物质也可能诱发多形红斑，如某些植物（像毒葛、漆树等）、化妆品、染料等。当皮肤接触这些致敏物质后，局部皮肤可能会出现过敏炎症反应，严重时可发展为多形红斑。例如，有人接触了新换的化妆品后，面部出现红斑、瘙痒等症状，若未及时处理，病情可能进一步加重，出现多形红斑的典型皮疹表现。接触引发过程：接触物与皮肤接触后，引发局部的免疫炎症 cascade（级联反应），使得皮肤血管通透性改变等，最终导致多形红斑的发生。