上腹部疼痛可能由多种病因引起。比如，约10% - 20%的人群可能因消化性溃疡出现上腹部疼痛，其中十二指肠溃疡多见于青壮年，胃溃疡发病年龄相对偏大。
消化系统疾病导致的上腹部疼痛
胃溃疡：多在进食后半小时至1小时出现疼痛，疼痛有一定规律性，常表现为隐痛、胀痛或烧灼样痛。患者可能伴有反酸、嗳气等症状，饮食不规律、幽门螺杆菌感染等都可能引发胃溃疡。十二指肠溃疡：疼痛往往在空腹时明显，也就是餐前痛，疼痛性质类似饥饿痛，进食后可缓解，部分人还会在夜间痛醒，同样与幽门螺杆菌感染和胃酸分泌过多密切相关。
肝胆系统疾病引发的上腹部疼痛
胆囊炎：常因进食油腻食物后发作，疼痛多位于右上腹，可放射至右肩部，疼痛程度不一，可为隐痛、胀痛或绞痛。急性胆囊炎发作时，疼痛较为剧烈，还可能伴有恶心、呕吐等症状，胆囊结石是引发胆囊炎的常见原因。肝炎：多种原因可导致肝炎，如病毒性肝炎（甲肝、乙肝等）、药物性肝炎、酒精性肝炎等。患者可能出现上腹部隐痛、乏力、食欲减退、黄疸（皮肤和巩膜发黄）等表现，乙肝病毒感染后若未得到有效控制，就可能发展为慢性肝炎，进而影响肝脏功能。
胰腺疾病造成的上腹部疼痛
急性胰腺炎：多与暴饮暴食、胆道结石等因素有关，疼痛剧烈，常位于左上腹，可向腰背部放射，疼痛呈持续性刀割样痛，同时伴有恶心、呕吐、发热等症状。重症急性胰腺炎病情凶险，可能危及生命。慢性胰腺炎：多由急性胰腺炎反复发作、长期酗酒等引起，患者会出现上腹部隐痛、消化不良、脂肪泻等表现，胰腺功能逐渐受损，影响消化和血糖调节等功能。
心血管系统疾病导致的牵涉性上腹部疼痛
心绞痛：部分心绞痛患者可表现为上腹部疼痛，疼痛常位于胸骨后或心前区，可放射至上腹部，疼痛一般持续3 - 5分钟，休息或含服硝酸甘油可缓解。这是因为心脏缺血缺氧时，神经冲动传导至相应脊髓节段，导致上腹部牵涉痛。心肌梗死：少数心肌梗死患者也会出现上腹部疼痛，疼痛程度较剧烈，持续时间长，可达数小时甚至更长，还可能伴有胸闷、大汗、血压下降等表现，这是由于心肌缺血坏死，刺激神经引起牵涉痛，情况非常危急，需立即就医。