灰指甲主要是由皮肤癣菌感染引起的，约占灰指甲病因的90%。皮肤癣菌会侵犯指甲的甲板和甲床，导致指甲出现变色、增厚、破损等症状。
皮肤癣菌感染因素
直接接触传染： 如果与患有皮肤癣菌感染疾病的人，如足癣患者，直接接触，就容易被传染上皮肤癣菌，从而引发灰指甲。比如，共用拖鞋、脚盆等个人物品，就可能让皮肤癣菌有机会从脚部传播到指甲部位。自身其他部位癣病蔓延： 像患有手癣的人，如果不注意，用手搔抓指甲周围，就可能把手上的皮肤癣菌带到指甲上，进而引起灰指甲。很多人有先有手癣，然后慢慢发展成灰指甲的情况。
免疫功能低下因素
老年人： 随着年龄增长，老年人的免疫功能会逐渐下降，身体抵御真菌等病原体的能力变弱，更容易受到皮肤癣菌的侵袭，患灰指甲的几率相对较高。一般60岁以上的老年人，患灰指甲的比例比年轻人要高一些。患有基础疾病的人： 比如患有糖尿病的人，由于血糖控制不佳，身体的免疫功能和血液循环都会受到影响，这就为皮肤癣菌的生长繁殖提供了有利条件，使得他们患灰指甲的风险增加。还有像艾滋病患者，因为免疫系统严重受损，更是容易感染各种真菌，包括引起灰指甲的皮肤癣菌。
环境因素
潮湿环境： 在一些长期处于潮湿环境中的场所工作或生活，比如浴室、游泳池周围等地方，指甲长时间处于潮湿状态，就有利于皮肤癣菌的生长。因为潮湿的环境能为皮肤癣菌提供合适的生存条件，增加了感染灰指甲的可能性。温暖环境： 温暖的环境也适合皮肤癣菌生长，比如穿不透气的鞋子，脚部处于温暖又不透气的环境中，汗液不容易蒸发，就会营造出有利于皮肤癣菌繁殖的环境，进而增加患灰指甲的风险。