掌跖脓疱病的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素相关。一般认为遗传因素可能起到一定作用，有研究显示部分患者存在遗传易感性；感染因素也可能参与其中，比如细菌感染、病毒感染等都有可能诱发掌跖脓疱病；免疫因素也是重要方面，自身免疫系统的异常可能导致掌跖部位出现脓疱等病变。
遗传因素方面
遗传易感性存在：有研究发现，掌跖脓疱病具有一定的遗传倾向，若家族中有亲属患有该病，那么其他家庭成员患病的风险可能会相对增加。比如某些特定的基因位点突变可能与掌跖脓疱病的发病相关，但具体的遗传模式还在进一步研究中。
感染因素相关
细菌感染影响：部分患者发病前可能有过细菌感染史，例如皮肤表面的葡萄球菌等细菌感染，可能会引发机体的免疫反应异常，从而诱发掌跖脓疱病。像有患者在皮肤受到金黄色葡萄球菌感染后，出现了掌跖部位的脓疱等症状表现。病毒感染关联：病毒感染也可能是诱因之一，比如某些疱疹病毒感染，虽然具体机制还不十分清楚，但有临床观察发现部分掌跖脓疱病患者发病前有病毒感染的经历，进而推测病毒感染可能通过影响机体的免疫功能等途径导致该病发生。
免疫因素方面
自身免疫异常：机体的免疫系统失调是掌跖脓疱病发病的重要因素。免疫系统中的T淋巴细胞等免疫细胞功能异常，可能会攻击自身掌跖部位的组织细胞，导致局部出现炎症反应，表现为脓疱等病变。例如，T淋巴细胞的活化异常，分泌的细胞因子失衡，就可能引发掌跖部位的炎症性改变，出现脓疱、红斑等症状。