多形红斑的引起原因较为复杂，它可能与感染、药物、自身免疫等多种因素有关。比如，约30%的多形红斑患者发病前有单纯疱疹病毒感染，尤其是1型单纯疱疹病毒感染较为常见。
感染因素相关
病毒感染： 除了单纯疱疹病毒，柯萨奇病毒、EB病毒等也可能引发多形红斑。像柯萨奇病毒感染，多发生在儿童群体中，当儿童机体抵抗力下降时，感染该病毒就可能诱发多形红斑。细菌感染： 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等细菌感染也与多形红斑有关。例如肺炎链球菌引起的肺炎，在病情发展过程中，部分患者可能出现多形红斑的皮肤表现。
药物因素相关
抗生素类： 青霉素类抗生素比较常见，比如使用青霉素后，少数人会出现过敏反应，其中就可能表现为多形红斑。抗癫痫药： 苯妥英钠等抗癫痫药物也可能引发多形红斑，有些患者在服用这类药物后，皮肤会出现红斑等异常表现。
自身免疫因素相关
自身免疫性疾病关联： 患有系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的患者，发生多形红斑的风险会增加。因为自身免疫性疾病会导致机体免疫系统紊乱，攻击自身组织，从而可能引发皮肤的多形红斑样改变。免疫功能异常： 当人体免疫功能出现异常时，比如免疫监视功能下降，就容易让一些致病因素有机可乘，引发多形红斑。例如一些患有免疫缺陷病的患者，相比正常人更易患上多形红斑。