直肠癌的形成是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约有10% - 15%的直肠癌与遗传因素有关，比如家族性腺瘤性息肉病等遗传综合征患者，其患直肠癌的风险会显著升高。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他家庭成员患直肠癌的风险比普通人群要高。例如，若一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有直肠癌患者，其患病风险可能是普通人群的2 - 3倍。一些特定的基因突变，如APC基因等发生突变时，会增加患直肠癌的几率。遗传综合征影响： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传综合征，患者体内错配修复基因发生突变，使得身体修复DNA错误的能力下降，进而导致肠道细胞容易发生癌变，这类人群在40岁之前患直肠癌的风险就明显增加。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如经常吃油炸食品、肥肉等，会使肠道内的胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道内经过细菌分解后可能产生致癌物质。而低纤维饮食，如很少吃蔬菜、水果等富含膳食纤维的食物，会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加患直肠癌的风险。有研究表明，每日膳食纤维摄入量低于15克的人群，患直肠癌的风险比摄入充足膳食纤维人群高约40%。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，在肠道内细菌作用下可转化为亚硝胺，这是一种强致癌物质。烟熏食物在制作过程中会产生多环芳烃类致癌物，长期食用这类食物会增加直肠癌的发病风险。
肠道慢性疾病影响
腺瘤性息肉： 腺瘤性息肉是直肠癌的癌前病变。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，其癌变率可高达50%以上。如果息肉长期不治疗，持续受到肠道内环境的刺激，就可能逐渐发生恶变，转变为直肠癌。例如，经过长期随访观察发现，腺瘤性息肉患者在5 - 10年内发生癌变的概率相对较高。溃疡性结肠炎： 溃疡性结肠炎是一种慢性肠道炎症性疾病，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，患直肠癌的风险会明显增加。炎症长期刺激肠道黏膜，会导致肠道黏膜反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，从而引发癌变。研究显示，溃疡性结肠炎病史超过20年的患者，直肠癌的发病率比普通人群高10 - 20倍。