胸膜间皮瘤的发生主要与长期接触石棉有关。研究发现，有职业性石棉接触史的人群，患胸膜间皮瘤的风险会显著增加，一般接触石棉20~40年左右可能逐渐发病。
一、石棉接触是主因
职业暴露接触： 在一些工业领域，比如采矿、石棉加工、建筑行业中，如果长期接触石棉纤维，就容易引发胸膜间皮瘤。像石棉矿的工人，长期处于含有石棉的环境中，吸入大量石棉纤维后，石棉纤维会沉积在胸膜部位，逐渐损伤胸膜细胞，引发细胞异常增殖，最终导致胸膜间皮瘤的发生。非职业性接触： 生活中也可能通过一些间接途径接触到石棉，比如居住在靠近石棉矿的区域，或者使用含有石棉的建筑材料等，但相对职业暴露来说，这种情况导致发病的几率相对较低，但也不能忽视。
二、遗传因素的影响
家族遗传倾向： 虽然遗传因素在胸膜间皮瘤发病中所占比例相对较小，但有研究表明，某些遗传突变可能会增加个体患胸膜间皮瘤的易感性。如果家族中有亲属患过胸膜间皮瘤，那么其他家族成员相对来说可能比普通人更需要关注胸膜健康，定期进行相关检查，以便早期发现可能出现的问题。不过，目前已知的与胸膜间皮瘤相关的遗传突变并不是非常常见，大多数情况下还是以石棉接触为主要的致病因素。基因变异作用： 一些特定的基因变异可能会影响细胞的正常生长和修复机制，当这些基因发生变异后，细胞在受到石棉等外界因素刺激时，更容易发生异常的增殖和恶变，从而增加患胸膜间皮瘤的风险。但具体的基因变异类型和作用机制还在进一步的研究当中。
三、病毒感染的关联
病毒感染的潜在影响： 有研究发现，某些病毒感染可能与胸膜间皮瘤的发生存在一定关联。例如，SV40病毒（猿猴空泡病毒40）被认为可能参与了胸膜间皮瘤的发病过程。SV40病毒可以整合到人体细胞的基因组中，影响细胞的正常功能，导致细胞发生癌变。不过，目前关于病毒感染与胸膜间皮瘤的具体关系还需要更多的研究来明确，它并不是导致胸膜间皮瘤的主要的、直接的因素，但可能是一个辅助的因素。