血小板增多的发病机制较为复杂，可能与多种因素相关。例如，原发性血小板增多症部分患者是由于JAK2基因发生突变，导致骨髓中巨核细胞异常增殖，使得血小板生成过多。
原发性血小板增多症相关发病因素
JAK2基因突变： 约50% - 60%的原发性血小板增多症患者存在JAK2V617F基因突变，该突变会使细胞内信号传导异常激活，促使巨核细胞过度增殖，进而引起血小板数量显著增多。其他基因突变： 除了JAK2基因，还有MPL基因、CALR基因等的突变也可能参与原发性血小板增多症的发病。比如MPL基因突变可能影响巨核细胞的正常调控，导致血小板生成异常增多。
反应性血小板增多的发病情况
感染因素： 当人体受到细菌、病毒等病原体感染时，机体的免疫反应会被激活，此时会释放一些细胞因子，如白细胞介素 - 6等，这些细胞因子会刺激骨髓巨核细胞增殖，从而导致血小板反应性增多。一般感染得到控制后，血小板数量可逐渐恢复正常。炎症性疾病： 像类风湿关节炎等慢性炎症性疾病，炎症过程中释放的炎症介质会影响骨髓造血微环境，促使巨核细胞产生过多血小板。例如类风湿关节炎患者体内的炎症因子持续作用，会使得血小板计数升高。手术或创伤： 人体受到手术创伤或严重外伤后，机体处于应激状态，会启动一系列生理反应，其中包括促使骨髓释放更多血小板，以参与机体的修复等过程，这种情况下血小板增多通常是暂时的，创伤恢复后血小板数量大多能回归正常范围。
骨髓纤维化等疾病相关血小板增多
骨髓纤维化： 骨髓纤维化时，骨髓正常的造血组织被纤维组织取代，导致骨髓造血微环境发生改变，刺激巨核细胞异常增殖，进而引起血小板增多。同时，患者还可能伴有贫血、脾大等表现，血小板增多只是其骨髓造血异常的一个方面。其他骨髓增殖性疾病： 除了原发性血小板增多症，真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病等骨髓增殖性疾病在病程中也可能出现血小板增多的情况。例如真性红细胞增多症患者，在疾病进展过程中，可能会伴随血小板数量的升高，这与骨髓中异常克隆的造血干细胞增殖分化异常有关。