重度贫血出现的主要原因有多种。其中，造血原料缺乏是常见原因之一，比如缺铁性贫血，是因为体内铁元素摄入不足或丢失过多，铁是合成血红蛋白的重要原料，当体内铁缺乏时，血红蛋白合成减少，就会导致重度贫血，这种情况在女性月经过多、孕妇以及挑食人群中较为常见。
造血原料不足相关
铁缺乏导致： 正常人体每天需摄入一定量的铁来维持血红蛋白合成，一般成年男性每天铁的需要量约1mg，成年女性约1.5 - 2mg。如果长期摄入含铁食物过少，像素食者长期不摄入红肉等含铁丰富食物，就容易引发铁缺乏进而导致重度贫血。维生素B12或叶酸缺乏： 维生素B12和叶酸是DNA合成过程中必需的辅酶，缺乏时会影响红细胞的成熟。例如，长期酗酒的人可能会影响叶酸吸收，老年人如果胃肠道功能减退，也可能导致维生素B12吸收不良，从而引发巨幼细胞性贫血，严重时可发展为重度贫血。
骨髓造血功能障碍
再生障碍性贫血： 是一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少。其发病可能与遗传因素有关，也可能是由于接触某些化学物质，如苯及其衍生物，长期接触苯会抑制骨髓造血干细胞的增殖和分化，从而导致重度贫血。白血病： 白血病细胞在骨髓内大量增殖，抑制了正常造血干细胞的功能，使得正常红细胞、白细胞和血小板的生成减少。例如急性白血病，病情进展较快，若不及时治疗，很快就会出现重度贫血症状，同时还可能伴有发热、出血等表现。
红细胞破坏过多
溶血性贫血： 红细胞破坏速度超过骨髓造血代偿能力时就会发生溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血是由于机体免疫系统紊乱，产生了攻击自身红细胞的抗体，导致红细胞被大量破坏。比如某些病毒感染后可能诱发自身免疫性溶血性贫血，病情严重时可发展为重度贫血。另外，遗传因素导致的红细胞膜缺陷，如遗传性球形红细胞增多症，红细胞膜异常，容易在脾脏等部位被破坏，长期可引发重度贫血。