上眼皮下垂的原因有多种。其中先天性因素较为常见，约有1/3的上眼皮下垂患者是由于先天性提上睑肌发育不良导致，这是与生俱来的情况。
一、先天性因素
先天性提上睑肌发育不全： 这是常见的先天性原因，提上睑肌本身结构和功能存在异常，使得上睑无法正常提起，多为单侧发病，也有双侧的情况。一般出生时就可能被发现，随着年龄增长可能会有一定变化，但通常需要通过手术等方式来矫正。先天性动眼神经核发育不全： 动眼神经核是支配眼部肌肉运动的重要结构，若其发育不全，会影响到上睑提肌的神经支配，从而导致上眼皮下垂，这种情况相对较少见，但也是先天性因素中的一种。
二、后天性因素
神经源性因素： 动眼神经麻痹是常见的后天性神经源性原因。比如颅内动脉瘤、脑外伤、脑炎等疾病都可能损伤动眼神经，导致上睑提肌功能障碍，出现上眼皮下垂。另外，重症肌无力也可累及眼部肌肉，其中眼肌型重症肌无力就常表现为上眼皮下垂，且具有晨轻暮重的特点，即早上症状相对较轻，下午或傍晚症状加重。肌源性因素： 重症肌无力除了属于神经源性因素外，从肌肉病变角度来说也属于肌源性。还有眼肌型营养不良症，这是一种肌肉本身的病变，会影响到眼部肌肉的功能，导致上眼皮逐渐下垂。另外，进行性眼外肌麻痹也是肌源性上眼皮下垂的原因之一，患者会出现眼部肌肉进行性无力、萎缩，进而表现为上眼皮下垂。机械性因素： 眼睑本身的病变可引起机械性上眼皮下垂。例如眼睑肿瘤，当眼睑部位长有较大的肿瘤时，会增加眼睑的重量，导致上睑无法正常抬起。还有外伤导致的眼睑肿胀、血肿等，也会使上眼皮下垂，因为外伤造成局部组织肿胀或出血，影响了上睑的正常运动功能。
三、其他因素
衰老因素： 随着年龄的增长，人体的皮肤、肌肉等组织会逐渐衰老。上睑的皮肤松弛、眼轮匝肌及提上睑肌的功能减退等，都可能导致上眼皮下垂。一般40岁以后这种衰老相关的上眼皮下垂会逐渐明显，而且女性可能比男性更易出现这种因衰老导致的上睑皮肤松弛下垂的情况。