上消化道出血可能由多种原因导致。一般来说，上消化道出血约有超过50%的病例是由消化性溃疡、食管胃底静脉曲张破裂、急性糜烂出血性胃炎和胃癌这几大类原因引起的。
消化性溃疡导致
胃溃疡： 胃溃疡是常见的导致上消化道出血的原因之一。胃黏膜被胃酸和胃蛋白酶侵蚀形成溃疡，当溃疡侵蚀到血管时，就会引起出血。比如，长期服用非甾体类抗炎药（如阿司匹林）的人群，更容易发生胃溃疡并导致出血。十二指肠溃疡： 十二指肠溃疡也会引发上消化道出血。十二指肠黏膜受到胃酸等因素影响出现溃疡，若溃疡累及血管，就会导致出血情况发生。
食管胃底静脉曲张破裂导致
肝硬化： 患有肝硬化的病人，肝脏功能受损，门静脉高压，进而导致食管胃底的静脉丛曲张。一旦曲张的静脉破裂，就会引起大量的上消化道出血。据统计，在肝硬化患者中，约有相当比例的人会出现食管胃底静脉曲张破裂出血的情况。门静脉高压症： 除了肝硬化引起的门静脉高压，其他原因导致的门静脉高压症也可能造成食管胃底静脉曲张破裂出血，进而引发上消化道出血。
急性糜烂出血性胃炎导致
药物因素： 大量服用非甾体类抗炎药，像布洛芬等，会损伤胃黏膜，引起急性糜烂出血性胃炎，从而导致上消化道出血。还有长期饮酒的人，酒精也会刺激胃黏膜，引发急性糜烂出血性胃炎并导致出血。应激因素： 严重创伤、大手术、大面积烧伤等应激状态下，人体会处于应激反应，导致胃黏膜的应激性损伤，引发急性糜烂出血性胃炎，造成上消化道出血。比如，严重外伤后的患者，可能会出现上消化道出血的情况。
胃癌导致
肿瘤侵蚀血管： 胃癌肿瘤生长过程中，会侵蚀周围的血管，尤其是肿瘤表面的血管，容易导致血管破裂出血，从而引起上消化道出血。例如，进展期胃癌患者中，有一定比例会出现上消化道出血的症状。