结节性红斑的发生通常与多种因素相关。一般来说，它可能由感染因素、自身免疫性疾病以及其他因素引起。
感染因素相关
细菌感染：
链球菌感染：约有1/3的结节性红斑患者在发病前有链球菌性咽炎的病史。比如在一些流行病学调查中发现，特定地区中，因链球菌感染引发咽炎后进而出现结节性红斑的比例能达到一定数值，像在某地区统计的100例结节性红斑患者中，有30例是在链球菌性咽炎后发病的。结核杆菌感染：结核菌感染也是常见的诱发因素之一，特别是结核菌引起的皮肤结核疹等情况，可能会导致结节性红斑的出现。
病毒感染：
某些病毒感染也可能与之相关，例如流感病毒、麻疹病毒等感染后，有可能引发机体的免疫反应异常，从而促使结节性红斑的发生。不过相对细菌感染来说，病毒感染引发结节性红斑的具体机制还在进一步研究中，但已有一些临床病例观察到病毒感染后出现结节性红斑的情况。
自身免疫性疾病相关
系统性红斑狼疮：
这是一种自身免疫性结缔组织病，患者体内存在多种自身抗体，免疫系统会错误地攻击自身组织。在系统性红斑狼疮患者中，有一定比例会出现结节性红斑的症状，这是因为自身免疫紊乱导致血管炎症等一系列病理改变，进而引发结节性红斑。白塞病：白塞病是一种以血管炎为病理基础的多系统损害疾病，患者也常出现结节性红斑的表现。其发病机制与自身免疫介导的血管炎症反应有关，免疫系统攻击血管，导致血管通透性增加等，最终出现结节性红斑等皮肤表现。
其他因素相关
药物因素：
某些药物可能会诱发结节性红斑，比如口服避孕药等。有研究发现，长期服用口服避孕药的女性中，出现结节性红斑的风险较一般人群有所增加。另外，青霉素、磺胺类药物等也可能作为诱因，导致个别人群发生结节性红斑。妊娠因素：妊娠期间也可能出现结节性红斑，这可能与妊娠期间女性体内激素水平变化、免疫状态改变等多种因素相关。在一些孕妇群体的观察中发现，有一定比例的孕妇会出现结节性红斑，而且在分娩后，部分患者的症状可能会有所缓解，但也有部分患者症状会持续存在。