地中海贫血主要是由于遗传因素引起的。正常情况下，人体珠蛋白基因会正常表达，而地中海贫血患者是因为珠蛋白基因发生了突变或缺失，导致珠蛋白链合成障碍。例如，α地中海贫血是由于16号染色体上的α珠蛋白基因缺失或突变所致；β地中海贫血则是11号染色体上的β珠蛋白基因发生突变引起。
遗传方式方面
常染色体隐性遗传： 地中海贫血多数呈常染色体隐性遗传模式。比如父母双方如果都是轻型地中海贫血患者，他们的子女有25%的概率是重型地中海贫血患儿，50%的概率是轻型地中海贫血携带者，25%的概率是正常孩子。显性遗传情况： 极少数地中海贫血是常染色体显性遗传，像某些少见类型的地中海贫血可能呈现这种遗传方式，但相对比较罕见。
基因缺陷类型差异
α珠蛋白基因缺陷： α珠蛋白基因有4个，若缺失1 - 2个基因，可能表现为轻型或静止型地中海贫血；当缺失3个基因时，会出现中间型地中海贫血；而缺失4个基因时，就会导致重型α地中海贫血，胎儿往往在宫内或出生后不久就会死亡。β珠蛋白基因缺陷： β珠蛋白基因缺陷导致的地中海贫血中，轻型β地中海贫血患者的β珠蛋白链合成轻度减少；中间型β地中海贫血患者的β珠蛋白链合成中度减少；重型β地中海贫血患者几乎不能合成β珠蛋白链，会出现严重的贫血等一系列症状，需要长期治疗甚至造血干细胞移植等。
地域分布因素
高发地区特点： 地中海贫血在全球有一定的地域分布特点，在地中海地区、东南亚地区、中国南方地区（如广东、广西、海南等地）高发。例如在广东，地中海贫血的基因携带率可达10%左右。这是因为这些地区的地理环境、历史进化等因素使得基因突变的概率相对较高，并且由于近亲结婚等传统因素的影响，也增加了隐性遗传疾病的发病风险。在这些高发地区，人们更需要重视婚前、孕前的基因检测，以便早期发现地中海贫血相关问题，采取相应的预防措施。