口腔癌的发生是多种因素共同作用的结果。有研究表明，大约80%的口腔癌与烟草和酒精的使用有关。
烟草使用相关因素
吸烟： 吸烟是口腔癌的重要危险因素。香烟燃烧时会产生多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等。长期吸烟的人，口腔黏膜长期受到这些致癌物质的刺激，患口腔癌的风险会明显增加。例如，每天吸烟20支以上且烟龄超过20年的人群，口腔癌的发病几率比不吸烟者高很多。咀嚼烟草： 在一些地区，人们有咀嚼烟草的习惯，这同样会使口腔黏膜频繁接触烟草中的致癌成分，增加口腔癌的发生风险。
酒精摄入因素
过量饮酒： 长期大量饮酒会损伤口腔黏膜，使口腔黏膜处于慢性炎症状态，并且酒精还能作为溶剂促进其他致癌物质的吸收。研究发现，每天饮酒量超过40克（相当于40度白酒100毫升），持续饮酒超过10年的人，患口腔癌的可能性显著高于不饮酒者。酒精与烟草有协同致癌作用，同时饮酒和吸烟的人患口腔癌的风险比单独吸烟或饮酒的人更高。
病毒感染因素
人乳头瘤病毒（HPV）感染： 某些亚型的HPV感染与口腔癌的发生相关。例如，HPV16型等亚型感染可能会导致口腔黏膜细胞的异常增殖，进而引发癌变。虽然HPV感染导致口腔癌的具体机制还在进一步研究中，但已明确HPV是口腔癌的致病因素之一。EB病毒感染： 也有研究发现EB病毒与部分口腔癌的发生有关，EB病毒可能通过影响细胞的生长、增殖和凋亡等过程，参与口腔癌的发生发展。
不良口腔卫生与饮食习惯因素
不良口腔卫生： 口腔卫生状况差，容易导致细菌、菌斑等在口腔内滋生，长期刺激口腔黏膜，可能引发口腔黏膜的病变，增加口腔癌的发病风险。例如，不按时刷牙、不经常漱口，会使食物残渣残留，为细菌繁殖创造条件。饮食习惯： 长期食用过烫、过辣的食物，会反复损伤口腔黏膜，使口腔黏膜处于不断的修复和损伤循环中，增加癌变的几率。另外，缺乏新鲜蔬菜水果摄入，会导致人体缺乏维生素等营养物质，影响口腔黏膜的正常代谢，也可能与口腔癌的发生有一定关联。