直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10%-15%的直肠癌是由遗传因素导致的，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险明显增高。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有直系亲属患过直肠癌，那么其他家族成员患直肠癌的风险会比普通人高。例如，有直肠癌家族史的人群，其患病概率比无家族史人群高2-3倍。一些特定的基因变异与直肠癌的遗传易感性密切相关，像错配修复基因（MMR）突变等情况，会增加患癌风险。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是一个重要诱因。比如，过多摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，会使肠道内的胆汁酸和中性固醇浓度升高，这些物质可能会诱发直肠癌。有研究表明，每日脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患直肠癌的几率比脂肪摄入量占总热量20%以下的人群高。另外，膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出有害物质，长期膳食纤维摄入少，肠道环境容易发生改变，利于癌细胞生长。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动减慢，身体代谢功能也会受到影响，肠道内环境容易失衡，从而增加直肠癌的发生几率。例如，每周运动不足3次，每次运动时间少于30分钟的人群，患直肠癌的风险比经常运动的人群高。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 像溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病，如果长期不愈，会使肠道黏膜反复受到损伤和修复，在这个过程中容易发生癌变。据统计，溃疡性结肠炎患者患直肠癌的风险比正常人高10-20倍，患病10年以上的溃疡性结肠炎患者，发生癌变的几率会明显增加。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，很可能会发展为直肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变几率较高。而且，多发性息肉比单发性息肉更易癌变。比如，家族性腺瘤性息肉病患者肠道内会有大量腺瘤性息肉，若不进行干预，几乎100%会发展为直肠癌。