三叉神经痛的病因目前尚未完全明确，大致可分为原发性和继发性两种。原发性三叉神经痛可能是由于三叉神经根部受到血管压迫，据统计，约有90%以上的原发性三叉神经痛是由血管压迫三叉神经所致。而继发性三叉神经痛则是由其他病变引起，比如颅内肿瘤、炎症、囊肿等病变压迫三叉神经导致。
血管压迫因素
血管结构异常： 颅内的动脉血管发生迂曲、硬化等情况时，就容易压迫三叉神经。随着年龄增长，血管发生退行性变化的概率增加，60岁以上人群中原发性三叉神经痛的发生率相对较高，这与血管退变压迫神经的几率上升有关。血流动力学影响： 当血管搏动刺激三叉神经时，可能会引发神经异常放电，从而导致三叉神经痛发作。比如，脑动脉的异常搏动长期刺激三叉神经根，使得神经传导出现紊乱，进而引发疼痛症状。
颅内病变因素
颅内肿瘤： 像听神经瘤、脑膜瘤、表皮样囊肿等颅内肿瘤，会对三叉神经造成压迫或侵犯。例如，桥小脑角区的肿瘤，由于位置靠近三叉神经，随着肿瘤逐渐增大，就会压迫三叉神经，导致神经传导功能异常，引发三叉神经痛。这类肿瘤引起的三叉神经痛通常会随着肿瘤的进展而逐渐加重。颅内炎症： 如脑膜炎、脑炎等颅内炎症性疾病，可能会波及三叉神经周围，导致神经发炎、水肿，影响神经的正常功能，从而引发三叉神经痛。炎症会使神经的敏感性增高，轻微的刺激都可能引发疼痛发作。颅内囊肿： 颅底的蛛网膜囊肿等，如果压迫到三叉神经，也会导致三叉神经痛。囊肿的存在会改变局部的神经环境，使三叉神经受到异常的压力，进而引发疼痛症状。
神经自身病变因素
神经脱髓鞘改变： 三叉神经感觉根或半月节部位发生脱髓鞘变化时，神经的绝缘功能受到破坏，神经纤维之间容易发生“短路”，使得轻微的触觉刺激就能通过“短路”引发剧烈的疼痛信号，从而导致三叉神经痛发作。这种脱髓鞘改变可能是由于神经受到各种因素影响，如病毒感染、自身免疫等导致神经髓鞘受损。神经代谢异常： 当三叉神经的营养供应出现问题，或者神经本身的代谢功能发生紊乱时，也可能引发三叉神经痛。例如，某些维生素缺乏等情况可能影响神经的正常代谢，导致神经功能异常，进而引发疼痛。