风湿病的形成涉及多种因素。一般来说，遗传因素在其中起到一定作用，比如约1/4的类风湿关节炎患者有家族遗传倾向。自身免疫反应异常也是重要原因，当免疫系统错误地攻击自身关节等组织时，就可能引发风湿病。感染因素也不容忽视，像A组链球菌感染可能与风湿热的发生相关，大约有3% - 5%的A组链球菌感染患者会发展为风湿热。
遗传因素方面
某些基因关联：人类白细胞抗原（HLA）系统中的一些基因与风湿病的易感性密切相关。例如，HLA - B27基因与强直性脊柱炎的发病有高度相关性，在强直性脊柱炎患者中，约90%以上携带HLA - B27基因。如果家族中有亲属患有风湿病，那么其他家族成员患风湿病的风险会比普通人高一些，但并不是绝对会发病，只是遗传因素增加了患病的可能性。
自身免疫反应方面
免疫系统紊乱机制：正常情况下，免疫系统能识别和清除外来病原体等异物。但在自身免疫性风湿病中，免疫系统的调节功能出现异常，导致自身抗体产生。比如系统性红斑狼疮患者体内会产生抗核抗体等多种自身抗体，这些抗体攻击自身的细胞和组织，累及皮肤、肾脏、关节等多个器官，引发一系列炎症反应，出现皮疹、蛋白尿、关节疼痛等症状。自身免疫反应持续存在就会不断损伤关节等组织，逐渐形成风湿病。
感染因素方面
不同病原体的作用：病毒感染可能参与风湿病的发生。例如，EB病毒感染与系统性红斑狼疮的发病可能有关联。研究发现，系统性红斑狼疮患者体内EB病毒的检出率高于正常人群。细菌感染中，除了前面提到的A组链球菌与风湿热的关系外，肺炎支原体感染也可能与类风湿关节炎等风湿病的发病有一定联系。当人体感染这些病原体后，病原体的某些成分作为抗原，会刺激机体的免疫系统，引发异常的免疫应答，进而导致自身组织受到攻击，逐步发展为风湿病。