三尖瓣反流的原因较多，主要包括先天性因素、心脏瓣膜病变、右心室扩大等。
一、先天性因素
部分人出生时就存在三尖瓣结构异常，比如三尖瓣发育不良等，这会导致三尖瓣在心脏收缩时不能正常关闭，从而引起反流，这种情况在一些先天性心脏病患儿中较为常见，胎儿发育过程中心脏结构发育异常是关键因素。
二、心脏瓣膜病变
风湿性心脏病可累及三尖瓣，引发炎症、纤维化等改变，影响三尖瓣的正常功能，导致反流；感染性心内膜炎也可能侵袭三尖瓣，造成瓣膜损伤，使得三尖瓣反流。例如，链球菌感染等引发的感染性心内膜炎，会破坏三尖瓣的结构和功能。
三、右心室扩大
一些心脏疾病会导致右心室扩大，如肺源性心脏病，长期的肺部疾病使肺动脉压力增高，进而引起右心室扩大，右心室扩大后会牵拉三尖瓣，使其不能完全闭合，出现反流情况。
四、其他因素
老年人随着年龄增长，心脏结构和功能会发生退行性改变，三尖瓣也可能出现反流；某些全身性疾病，如结缔组织病等，也可能影响三尖瓣，导致反流发生。