胸膜间皮瘤主要与长期接触石棉有关，有研究显示，接触石棉20~40年后可能发病。
一、石棉暴露是主因
职业暴露方面： 建筑工人、石棉矿开采及加工人员等，在工作中长时间接触石棉纤维，石棉纤维会进入肺部并附着在胸膜上，长期刺激就容易引发胸膜间皮瘤。比如在石棉加工厂工作的工人，如果防护措施不到位，连续工作10年以上，患病风险会明显增加。生活环境暴露方面： 生活在曾经使用过石棉建材的老旧房屋中的人群，也可能因偶尔接触到石棉纤维而患病。比如一些上世纪80年代前建造的房屋，墙体等可能使用了含石棉的材料，随着时间推移，材料老化，可能会有少量石棉纤维释放到环境中，长期处于这样环境中的人患病几率会比一般人高。
二、放射性物质接触相关
医疗辐射暴露： 接受过胸部放射性治疗的患者，在治疗后的数年甚至数十年，患胸膜间皮瘤的风险会升高。例如因乳腺癌等疾病接受过胸部放疗的女性，经过10~30年的潜伏期后，患胸膜间皮瘤的可能性较未接受过放疗的人群明显增加。工业放射性物质接触： 长期在有放射性物质的工业环境中工作的人，如接触铀等放射性物质的工人，由于放射性物质对胸膜的损伤，也容易诱发胸膜间皮瘤。这类工人如果长期暴露，即使接触剂量较低，经过较长时间积累，也可能引发疾病。
三、病毒感染相关因素
某些病毒感染影响： 有研究发现，某些病毒感染可能与胸膜间皮瘤的发生有一定关联。比如SV40病毒，研究表明感染SV40病毒的人群，患胸膜间皮瘤的几率比未感染人群要高。不过目前对于病毒感染具体如何引发胸膜间皮瘤的机制还在进一步研究中，但可以确定病毒感染是一个相关的潜在因素。