血清球蛋白偏高可能由多种原因引起。一般来说，当人体处于某些疾病状态时，比如慢性炎症性疾病，像慢性肝炎，可能会导致血清球蛋白偏高，有研究显示部分慢性肝炎患者血清球蛋白可升高20% - 50%左右。
一、感染性疾病相关
细菌感染： 当人体受到如结核杆菌感染时，会引发机体的免疫反应，进而可能导致血清球蛋白偏高。结核感染时，免疫系统被激活，会产生更多的免疫球蛋白来对抗病菌，从而使球蛋白数值上升。病毒感染： 例如乙型肝炎病毒感染，在乙肝感染过程中，人体的免疫系统会针对病毒产生相应的免疫应答，促使球蛋白合成增加，导致血清球蛋白偏高，很多乙肝患者在病情活动期会出现球蛋白升高的情况。
二、自身免疫性疾病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性疾病，患者体内存在多种自身抗体，免疫系统处于异常活跃状态，会大量产生球蛋白，使得血清球蛋白明显偏高。一般在系统性红斑狼疮患者中，球蛋白可能会超出正常范围的1 - 2倍左右。类风湿关节炎： 类风湿关节炎是累及关节的自身免疫病，免疫系统紊乱，导致球蛋白生成增多，血清球蛋白水平升高，且病情活动期球蛋白升高更为明显。
三、多发性骨髓瘤等血液系统疾病相关
多发性骨髓瘤： 这是一种浆细胞恶性增殖的血液系统疾病，浆细胞会无限制地增殖并产生大量异常的单克隆球蛋白，从而导致血清球蛋白异常升高，部分患者血清球蛋白可升高数倍甚至更高，同时还可能伴有贫血、骨痛等症状。巨球蛋白血症： 主要是由于浆细胞样淋巴细胞恶性增殖，分泌大量的巨球蛋白，直接导致血清球蛋白显著偏高，患者可能会出现乏力、出血倾向等表现。