梅毒的有效治疗主要依靠抗生素，其中青霉素是首选药物。早期梅毒患者通常采用青霉素治疗，比如早期梅毒（一期、二期梅毒及早期潜伏梅毒），一般采用青霉素G进行治疗，可通过肌肉注射等方式给药。
青霉素类药物是首选
苄星青霉素： 对于梅毒患者，苄星青霉素是常用的长效青霉素制剂，一般每周肌肉注射1次，连续2 - 3周。它能持续释放青霉素，有效杀灭梅毒螺旋体。普鲁卡因青霉素： 也是青霉素类药物，需每日肌肉注射，连续10 - 15天，通过持续给药来抑制梅毒螺旋体的生长繁殖。
青霉素过敏时的替代治疗
头孢曲松： 如果患者对青霉素过敏，可选用头孢曲松进行治疗。一般需每日静脉给药，持续10 - 14天。头孢曲松通过干扰细菌细胞壁的合成来发挥杀菌作用，对梅毒螺旋体有较好的抑制效果。四环素类和红霉素类药物： 如多西环素、红霉素等，也可用于青霉素过敏患者的替代治疗，但这些药物的疗效相对青霉素稍逊一筹，通常需要较长的疗程，比如多西环素需连续服用2 - 3周，且在用药过程中要密切观察疗效和不良反应。
治疗后的随访很重要
定期复查： 梅毒患者在接受治疗后需要定期进行复查，一般在治疗后的第1个月、3个月、6个月、9个月、12个月都要进行血清学检查，以监测梅毒螺旋体抗体的滴度变化。如果滴度持续下降，说明治疗有效；如果滴度不下降甚至上升，可能需要调整治疗方案。性伴侣同时治疗： 梅毒具有传染性，患者的性伴侣也需要同时进行检查和治疗，避免在治疗期间发生再次感染，影响治疗效果和疾病的传播控制。