丛集性头痛的病因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与之有关。一般认为可能与血管舒缩功能障碍有关，比如颅内、外血管收缩舒张功能异常可能引发丛集性头痛。另外，自主神经系统功能紊乱也被怀疑是诱因之一，当自主神经系统失衡时，可能影响头部的相关神经调节，进而导致丛集性头痛发作。还有研究表明，遗传因素也可能起到一定作用，如果家族中有丛集性头痛患者，那么个体患病风险可能会增加。
血管舒缩功能方面
血管收缩异常： 颅内动脉在某些因素影响下可能出现过度收缩情况，正常的血管舒缩平衡被打破，就可能引发丛集性头痛。例如，当脑部血管平滑肌对一些神经递质等物质的反应出现异常时，收缩功能紊乱，导致局部供血等出现问题，从而诱发疼痛。血管舒张异常： 颅内动脉舒张过程如果不受控制或者出现异常，也可能导致丛集性头痛。比如血管舒张过度，使得血液流动等发生改变，刺激周围神经引发疼痛感觉。
自主神经系统紊乱方面
交感神经功能异常： 交感神经在调节血管、腺体分泌等方面起重要作用。当交感神经功能出现紊乱时，可能影响头部血管的张力以及相关组织的功能，进而引发丛集性头痛。比如交感神经对头部血管的收缩调节失常，就可能导致头痛发作。副交感神经功能异常： 副交感神经与交感神经相互平衡调节身体机能。若副交感神经功能失调，也会干扰头部的正常生理状态，增加丛集性头痛发生的可能性。例如副交感神经兴奋时过度影响头部血管等结构，导致头痛出现。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 有研究发现，丛集性头痛具有一定的家族聚集性。如果一个人的直系亲属中有患丛集性头痛的情况，那么他本人患丛集性头痛的概率比普通人要高。比如家族中父母一方患有丛集性头痛，其子女患病风险可能会比没有家族史的人群高出一定比例，但具体的遗传方式还在进一步研究中。基因相关因素： 目前虽然还没有完全明确具体是哪些基因与丛集性头痛相关，但科学家们正在探索一些可能涉及的基因位点等，这些基因可能影响脑部神经递质的代谢、血管的调节等过程，从而增加丛集性头痛的发病风险。