白细胞减少的原因有多种。一般来说，感染因素是常见原因之一，比如病毒感染可能导致白细胞减少，像流感病毒感染后，有相当一部分人会出现白细胞轻度减少的情况；细菌感染中，伤寒杆菌感染也常引起白细胞减少。
疾病相关因素
血液系统疾病： 某些血液系统疾病会导致白细胞减少，例如再生障碍性贫血，患者骨髓造血功能衰竭，会使白细胞生成减少；还有骨髓增生异常综合征，骨髓中的造血干细胞异常增殖分化，也会引发白细胞减少。自身免疫性疾病： 像系统性红斑狼疮这类自身免疫性疾病，患者自身的免疫系统会错误地攻击自身的血细胞，包括白细胞，导致白细胞数量降低。
药物因素
抗肿瘤药物： 一些化疗用的抗肿瘤药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会抑制骨髓的造血功能，从而引起白细胞减少，比如环磷酰胺等烷化剂类药物。解热镇痛药物： 部分解热镇痛药也可能导致白细胞减少，像氨基比林，长期或大量使用可能会影响骨髓的造血功能，使白细胞生成减少。
接触理化因素
放射性物质： 长期接触放射性物质，如在没有做好防护措施的情况下接触X射线等，会损伤骨髓造血干细胞，影响白细胞的生成，导致白细胞数量减少。化学毒物： 接触苯及其衍生物等化学毒物，会抑制骨髓的造血功能，使得白细胞的产生受到阻碍，进而出现白细胞减少的情况。