肾癌的发病原因目前尚未完全明确，但有一些相关因素被广泛研究。目前认为，大约有2 - 3%的肾癌与遗传因素有关，比如遗传性肾细胞癌综合征等。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 某些遗传性疾病会增加肾癌的发病风险。例如，VHL综合征（ von Hippel - Lindau综合征）患者，由于基因缺陷，患肾癌的概率明显高于普通人。这类患者往往有家族成员先后患肾癌的情况，遗传物质的异常传递使得他们更容易发生肾脏细胞的癌变。基因突变影响： 一些特定基因的突变会增加肾癌风险。比如，抑癌基因的失活或原癌基因的激活等基因层面的改变，会干扰肾脏细胞正常的生长、增殖和凋亡调控机制，从而导致肾癌的发生。
生活方式因素
吸烟相关： 大量研究表明，吸烟是肾癌的重要危险因素之一。吸烟者患肾癌的风险比不吸烟者高。吸烟时间越长、吸烟量越大，患肾癌的风险越高。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳香烃、亚硝胺等，这些物质会通过血液循环到达肾脏，长期作用于肾脏细胞，损伤肾脏细胞的DNA，引发细胞的恶性转化，最终导致肾癌的发生。肥胖影响： 肥胖也是肾癌的危险因素。体重指数（BMI）超过正常范围的人群，患肾癌的风险增加。肥胖可通过多种途径影响身体的代谢和内分泌功能，导致体内激素水平失衡、炎症反应增加等，这些变化会影响肾脏细胞的微环境，促使肾脏细胞发生癌变。一般来说，BMI≥25kg/m²的人群患肾癌风险相对较高。
职业暴露因素
接触化学物质： 长期接触某些化学物质的人群患肾癌风险升高。比如，长期接触石棉、镉等物质的职业人群。石棉纤维和镉等化学物质具有细胞毒性，会损伤肾脏细胞的遗传物质，破坏肾脏细胞的正常功能，使肾脏细胞发生异常增殖，进而引发肾癌。在一些石棉加工厂工作的工人，或者长期接触含镉工业原料的工人，患肾癌的概率比一般人群高。长期接触辐射： 长期受到辐射暴露的职业人群，患肾癌的风险也会增加。例如，长期在放射环境工作的人员，如放射科医生等。辐射会导致肾脏细胞的DNA断裂、突变等损伤，影响细胞的正常生长和分化，增加肾癌的发病几率。