神经性梅毒主要是由梅毒螺旋体感染引起的。梅毒螺旋体可通过血液等途径侵犯神经系统，从而引发神经性梅毒。
感染途径方面
性接触传播： 这是最主要的传播途径。与患有梅毒的人发生无保护的性行为，感染梅毒螺旋体的概率较高。据统计，一次性接触感染的概率约为30%左右。母婴传播： 患有梅毒的孕妇，体内的梅毒螺旋体可通过胎盘传给胎儿，引起胎儿患先天性梅毒，进而可能发展为神经性梅毒。血液传播： 输入含有梅毒螺旋体的血液，或使用被梅毒螺旋体污染的医疗器械等，也可能感染梅毒螺旋体，从而引发神经性梅毒。比如在一些不正规的输血机构，若血液筛查不严格，就存在感染风险。
发病机制角度
梅毒螺旋体进入人体后，在体内有一定的潜伏期。在潜伏期内，螺旋体可随着血液循环扩散到全身各个组织和器官。当侵犯神经系统时，会对神经系统造成损害。它会引起脑膜、脑实质等部位的炎症反应，导致神经功能障碍等一系列神经性梅毒的表现。例如，可能影响脑脊髓膜，导致脑膜炎等情况；也可能侵犯脑实质，影响大脑的正常功能，出现认知障碍、精神症状等。
高危人群范畴
有不安全性行为者： 尤其是有多个性伴侣、不使用安全套进行性行为的人群，感染梅毒螺旋体的风险明显增加，进而更容易患上神经性梅毒。吸毒者： 共用注射器吸毒的吸毒者，通过血液传播感染梅毒螺旋体的几率较大，从而增加了患神经性梅毒的可能性。患有其他性传播疾病者： 如同时患有淋病、尖锐湿疣等性传播疾病的人，其感染梅毒螺旋体的概率比没有其他性传播疾病的人要高，因为这些疾病会破坏生殖系统的黏膜屏障，使梅毒螺旋体更容易侵入人体并侵犯神经系统。