系统性红斑狼疮的发病原因目前尚未完全明确，但研究发现多种因素相互作用可能引发该病。一般认为遗传因素在其中起到重要作用，据统计，有红斑狼疮家族史的人群患病风险比无家族史人群高约5% - 10%。
遗传因素影响
基因携带倾向： 研究表明，某些特定基因的携带会增加患系统性红斑狼疮的风险。比如人类白细胞抗原（HLA）系统中的一些基因位点，如HLA - DR2、HLA - DR3等，与系统性红斑狼疮的发病相关。如果家族中有直系亲属患有该病，那么其他家庭成员携带相关易感基因的概率会升高。遗传易感性传递： 这种遗传易感性不是绝对会发病，而是使个体更容易受到环境等其他因素的触发而发病。也就是说，有遗传背景的人，在遇到合适的环境诱因时才更可能患上系统性红斑狼疮。
环境因素作用
紫外线照射： 紫外线中的紫外线B（UVB）和紫外线A（UVA）都可能诱发系统性红斑狼疮。长期暴露在阳光下，尤其是在紫外线强度较高的地区或季节，会使皮肤细胞受到损伤，引发免疫系统的异常反应，从而增加患病几率。例如，在夏季阳光强烈时，长时间户外活动且未做好防晒的人，患系统性红斑狼疮的风险相对较高。某些药物影响： 像肼苯哒嗪、普鲁卡因胺等药物，可能会诱发药物性红斑狼疮。这类药物进入人体后，可能会改变机体的免疫状态，启动异常的免疫反应，导致类似系统性红斑狼疮的症状出现。
雌激素的影响
女性高发倾向： 系统性红斑狼疮在女性中的发病率明显高于男性，尤其是在育龄期女性中更为常见。这与雌激素水平密切相关。雌激素可以影响免疫系统的功能，在女性体内雌激素水平波动较大的时期，如青春期、孕期、哺乳期等，免疫系统更容易出现紊乱，从而增加患病风险。例如，青春期女性随着雌激素水平的升高，患系统性红斑狼疮的几率相对增加；孕期女性体内雌激素水平大幅上升，也可能使病情加重或诱发疾病。