不宁腿综合征的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。据研究，约有40%的患者有家族史，提示遗传因素可能是一个重要方面。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 不宁腿综合征具有一定的家族聚集性，大约40%的患者存在家族遗传因素。如果家族中有亲属患有该病，那么其他家庭成员患病的风险相对会增高。比如一个家庭中父母都患有不宁腿综合征，其子女患病的概率比普通人群要高不少。基因相关： 目前已经发现一些基因与不宁腿综合征的发生有关，不过具体的基因作用机制还在进一步研究中，但这明确了遗传在发病中起到的作用。
铁代谢异常方面
铁缺乏影响： 体内铁缺乏可能是导致不宁腿综合征的重要原因之一。铁对于多巴胺能神经元的功能起着关键作用，当铁缺乏时，会影响多巴胺的合成和代谢，进而引发不宁腿综合征。有研究显示，约50%的不宁腿综合征患者存在血清铁蛋白水平降低的情况。铁代谢调节异常： 除了铁缺乏，铁代谢的调节异常也可能参与发病。比如铁转运蛋白功能异常等，会导致铁在体内的分布和利用出现问题，从而影响神经系统的正常功能，引发不宁腿综合征相关症状。
神经系统因素
多巴胺能功能异常： 多巴胺是神经系统中重要的神经递质，不宁腿综合征患者的中枢神经系统多巴胺能功能存在异常。多巴胺能神经元功能减退，会影响神经对肌肉活动的调控，导致患者出现下肢不适感等不宁腿综合征的表现。例如，使用多巴胺能药物治疗可以缓解部分患者的症状，从侧面反映了多巴胺能系统在发病中的重要性。神经传导异常： 外周神经系统的传导也可能出现异常。神经纤维对感觉的传导发生改变，使得患者对下肢的感觉出现异常，产生难以形容的不适感，从而引发不宁腿综合征。这种神经传导的异常可能涉及到多个神经传导通路的紊乱。
其他因素影响
孕期因素： 女性在怀孕期间也容易出现不宁腿综合征，这可能与孕期身体的生理变化有关。孕期体内激素水平的改变、铁需求增加等因素都可能参与其中。有调查发现，约10% - 20%的孕妇会出现不宁腿综合征相关症状，分娩后部分症状可能会缓解，但也有部分会持续存在。某些疾病伴随： 一些疾病也可能伴随不宁腿综合征的发生，比如肾功能衰竭、糖尿病等。在肾功能衰竭患者中，不宁腿综合征的发生率相对较高，这可能与肾功能不全导致的铁代谢紊乱、毒素蓄积等多种因素有关；糖尿病患者由于长期高血糖状态，可能会损伤神经系统，进而引发不宁腿综合征。