抗甲状腺过氧化物酶抗体高，常见原因有自身免疫性甲状腺疾病，像桥本甲状腺炎患者中，有50%~90%会出现抗甲状腺过氧化物酶抗体升高，而且患病时间越长，抗体升高的比例可能越高。
自身免疫性甲状腺疾病相关
桥本甲状腺炎：这是最常见的导致抗甲状腺过氧化物酶抗体高的原因。它是一种慢性自身免疫性疾病，身体的免疫系统错误地攻击甲状腺，使得甲状腺过氧化物酶被当作外来物质，从而刺激机体产生大量抗体来对抗，进而导致抗体水平升高。Graves病：部分Graves病患者也会出现抗甲状腺过氧化物酶抗体升高，不过一般升高幅度相对桥本甲状腺炎要低一些，但也有一定比例的患者存在该抗体升高情况。
其他自身免疫性疾病关联
1型糖尿病：约有10%~30%的1型糖尿病患者会伴有抗甲状腺过氧化物酶抗体升高，这是因为自身免疫紊乱波及到了甲状腺和胰腺等多个器官。萎缩性胃炎：一些患有萎缩性胃炎的患者，也可能出现抗甲状腺过氧化物酶抗体升高，这与自身免疫功能异常有关，身体的免疫系统在攻击胃黏膜的同时，可能也会对甲状腺产生影响。
药物及妊娠因素影响
药物因素：某些药物可能会引起抗甲状腺过氧化物酶抗体短暂升高，比如胺碘酮等药物，但这种情况相对较少见，一般在停药后可能会有所变化。妊娠因素：在妊娠期间，约有5%~15%的女性会出现抗甲状腺过氧化物酶抗体升高，这与妊娠期间身体免疫系统的调整以及对甲状腺的影响有关，多数情况下分娩后可能会有所回落，但也有少数会持续升高。