骨肉瘤是一种较常见的恶性骨肿瘤，目前其确切病因尚未完全明确，但有一些相关因素被认为与它的发生有关。目前并没有某一种特定的单一原因能完全解释骨肉瘤的形成，不过一些因素被发现与骨肉瘤的发病风险增加相关。
遗传因素相关情况
部分遗传综合征： 有少数遗传综合征与骨肉瘤的发病相关，比如视网膜母细胞瘤患者发生骨肉瘤的风险会显著增加，这类患者由于基因的遗传突变，使得身体更容易出现骨肉瘤等肿瘤病变。家族聚集倾向： 虽然骨肉瘤不是典型的遗传性肿瘤，但在一些家族中可能会有一定的家族聚集现象，不过这并不是说家族中有一人患病，其他家族成员就一定会发病，只是相对来说发病风险可能较普通人群略有升高，但具体的遗传传递方式比较复杂，不是简单的孟德尔遗传方式。
基因变异方面
抑癌基因失活： 一些抑癌基因的突变或失活可能参与骨肉瘤的发生。例如p53基因，它是重要的抑癌基因，当p53基因发生突变后，其对细胞生长、增殖和凋亡的调控功能受损，可能导致细胞异常增殖，进而增加骨肉瘤发生的可能性。原癌基因激活： 原癌基因的激活也与骨肉瘤有关，像Rb基因等相关原癌基因如果发生异常激活，会打破细胞正常的生长调控机制，促使细胞过度增殖，朝着肿瘤细胞的方向发展，增加患骨肉瘤的风险。
外部环境影响
辐射因素： 长期接触大剂量的电离辐射可能会增加骨肉瘤的发病风险。比如在接受过放疗治疗其他疾病的患者中，若干年后发生骨肉瘤的几率比正常人群有所升高，这是因为辐射可以损伤细胞的DNA，导致基因发生突变，从而引发肿瘤。化学物质接触： 某些化学物质的长期接触也被认为可能与骨肉瘤有关，虽然具体的机制还在研究中，但有研究发现长期接触某些工业化学污染物的人群，骨肉瘤的发病风险可能会有所上升，不过目前这方面的证据还需要进一步完善来明确具体的关联程度和作用机制。