总胆红素和直接胆红素升高可能由多种原因引起。比如，肝脏疾病是常见因素之一，像病毒性肝炎患者中，约有一定比例会出现胆红素代谢异常导致总胆红素和直接胆红素升高；而胆道系统疾病也会引发，例如胆结石患者，当结石阻塞胆管时，就可能使得直接胆红素排出受阻，进而引起两者升高。
肝脏疾病相关原因
病毒性肝炎： 由甲肝、乙肝等病毒引起的肝炎，病毒会侵害肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能。比如乙肝患者，在病情活动期，肝脏受损，胆红素代谢出现障碍，就可能导致总胆红素和直接胆红素升高。肝硬化： 肝硬化患者的肝脏结构遭到破坏，正常肝细胞数量减少，肝脏的代谢功能下降，也会影响胆红素的代谢，使得总胆红素和直接胆红素水平升高。一般来说，肝硬化患者中，有相当一部分会出现胆红素异常的情况。
胆道系统疾病相关原因
胆结石： 当胆结石堵塞胆管时，胆汁排出受阻，直接胆红素就会反流入血，从而导致总胆红素和直接胆红素升高。例如，胆囊内的结石移动到胆管部位造成阻塞，就会引发这种胆红素的变化。胆管癌： 胆管癌会导致胆管狭窄或阻塞，影响胆汁的正常排出，使得直接胆红素不能顺利排出体外，进而引起总胆红素和直接胆红素升高。胆管癌患者中，胆红素异常是比较常见的表现之一。
其他可能原因
新生儿生理性黄疸： 新生儿出生后，由于肝脏对胆红素的代谢功能还不完善，约有60%的足月儿和80%的早产儿会出现生理性黄疸，表现为总胆红素和直接胆红素不同程度的升高，但一般会在一定时间内自行消退，比如足月儿通常在出生后2 - 3天出现，7 - 10天消退。药物性肝损伤： 某些药物如抗结核药异烟肼等，可能会引起药物性肝损伤，影响肝脏对胆红素的代谢，导致总胆红素和直接胆红素升高。如果长期服用这类药物且没有监测胆红素情况，就可能出现异常。