高密度脂蛋白胆固醇低可能由多种原因引起。一般来说，遗传因素可能导致部分人天生高密度脂蛋白胆固醇水平较低，有相关研究显示约有10%的人群因遗传原因存在这种情况。
生活方式因素
饮食方面：长期摄入高脂肪、高糖食物可能影响高密度脂蛋白胆固醇水平。例如，长期大量进食油炸食品、甜品等，会使体内脂质代谢紊乱，进而导致高密度脂蛋白胆固醇降低。而且如果饮食中缺乏足够的不饱和脂肪酸等对提升高密度脂蛋白胆固醇有益的成分，也容易出现该指标偏低的情况。运动不足：缺乏运动也是常见原因之一。长期不运动的人，身体代谢率降低，脂质容易堆积，会影响高密度脂蛋白胆固醇的合成与代谢，一般每周运动时间少于150分钟的人群，高密度脂蛋白胆固醇低的风险相对较高。
疾病因素
代谢性疾病：像糖尿病患者，由于糖代谢紊乱，往往伴随脂质代谢异常，容易出现高密度脂蛋白胆固醇低的情况。据统计，约70%以上的糖尿病患者存在不同程度的脂质代谢紊乱，其中包括高密度脂蛋白胆固醇降低。另外，甲状腺功能减退症患者，甲状腺激素分泌不足会影响脂质代谢过程，也会导致高密度脂蛋白胆固醇水平偏低。肝脏疾病：肝脏是脂质代谢的重要器官，当患有肝炎、肝硬化等肝脏疾病时，肝脏合成高密度脂蛋白胆固醇的功能会受到影响。例如，肝硬化患者肝脏功能受损严重，其体内高密度脂蛋白胆固醇的合成减少，从而出现水平降低的现象。
其他因素
吸烟：吸烟对高密度脂蛋白胆固醇有明显的不良影响。烟草中的尼古丁等成分会损伤血管内皮细胞，还会降低高密度脂蛋白胆固醇的功能，长期吸烟的人比不吸烟的人高密度脂蛋白胆固醇低的概率要高约20% - 30%。年龄与性别：随着年龄增长，高密度脂蛋白胆固醇水平有下降趋势，一般40岁以上的人群比年轻人更容易出现该指标偏低的情况。在性别方面，女性在绝经前由于雌激素的保护作用，高密度脂蛋白胆固醇水平相对较高，绝经后雌激素水平下降，其水平会逐渐接近男性，甚至更低。