不明原因的消瘦乏力可能由多种原因引起。比如，糖尿病患者中约有10% - 20%会出现不明原因的消瘦乏力，这是因为体内胰岛素分泌不足或作用缺陷，导致葡萄糖不能被充分利用，身体只能分解脂肪和蛋白质来供能，从而出现消瘦，同时能量不足会让人感觉乏力。
疾病因素导致
肿瘤性疾病：
某些恶性肿瘤会导致机体代谢紊乱，使身体消耗增加。例如肺癌，肿瘤细胞会释放一些物质，影响机体的正常代谢，患者可能在几个月内体重下降5%以上，同时伴有持续的乏力感。胃癌患者也常出现不明原因消瘦乏力，这是因为肿瘤影响了胃的消化吸收功能，营养摄入不足，且肿瘤生长消耗大量能量。
内分泌疾病：
甲状腺功能亢进也是常见原因之一。甲状腺激素分泌过多，会加快机体的新陈代谢，患者基础代谢率升高，消耗能量增多，表现为食量增加但体重下降，还会出现心慌、手抖、乏力等症状，通常甲状腺功能亢进患者的基础代谢率可高于正常水平30% - 50%。而肾上腺皮质功能减退症患者，由于肾上腺皮质激素分泌不足，也会出现消瘦乏力，患者的皮肤会变得黝黑，同时伴有低血压、低血糖等表现。
慢性感染性疾病：
结核病就是典型的慢性感染性疾病。结核杆菌感染人体后，会持续消耗人体能量，患者会出现长期低热、盗汗、消瘦乏力的症状，肺结核患者可能还会伴有咳嗽、咳痰等呼吸道症状，一般感染结核杆菌后数月内就会逐渐出现体重下降，且乏力感逐渐加重。艾滋病患者在潜伏期后也可能出现不明原因的消瘦乏力，这是因为艾滋病病毒攻击人体免疫系统，导致机体抵抗力下降，同时病毒也会影响机体代谢，患者体重可在半年内下降10%以上。
非疾病因素导致
营养摄入不足：
长期节食减肥的人容易出现不明原因消瘦乏力。如果每日摄入的热量低于身体消耗的热量，身体就会动用储存的脂肪和蛋白质来供能，久而久之就会消瘦，同时因为能量缺乏而感到乏力。比如每天只摄入800 - 1000千卡的热量，而身体每天需要消耗1500千卡以上，就会出现能量 deficit（不足），导致消瘦乏力。还有一些患有神经性厌食症的人群，由于心理因素导致进食障碍，营养摄入严重不足，体重会明显下降，且伴有严重的乏力症状。
运动量过大：
如果运动量突然大幅增加，而营养补充不及时，也会出现消瘦乏力。例如一个平时很少运动的人，突然开始每天长跑10公里，且没有相应增加饮食摄入，身体会因为能量消耗过多而出现消瘦，同时因为运动后疲劳恢复不佳而感到乏力。一般来说，运动后每小时需要补充一定量的碳水化合物等营养物质来维持能量平衡，若没有做到，就容易出现这种情况。
睡眠不足：
长期睡眠不足会影响身体的代谢调节和激素平衡。睡眠不足时，身体的生长素分泌会受到影响，而生长素对维持机体的正常代谢和身体组成有重要作用。长期睡眠不足的人，可能会出现体重逐渐减轻，同时伴有疲乏无力的感觉，通常每天睡眠少于6小时，持续数月后就可能出现消瘦乏力的迹象。