诊断恶性肿瘤最可靠的依据是病理学检查。病理学检查是通过对手术切除、内镜下取材或细针穿刺等获得的肿瘤组织进行显微镜观察和分析，以确定肿瘤的类型、分级和侵犯范围等。以下是对每个选项的分析：
1.临床表现：恶性肿瘤的临床表现可以有多种，如肿块、疼痛、出血、消瘦、乏力等。然而，这些症状并不特异，也可能出现在其他疾病中，因此不能单独依靠临床表现来确诊恶性肿瘤。
2.影像学检查：影像学检查如X线、CT、MRI、PET-CT等可以帮助发现肿瘤的位置、大小、形态和结构等特征，但这些检查只能提供间接的证据，不能确诊恶性肿瘤。
3.肿瘤标志物检测：肿瘤标志物是指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞分泌或宿主细胞对肿瘤反应而产生的一类物质。一些常见的肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、前列腺特异性抗原（PSA）等可以在血液或其他体液中检测到。然而，肿瘤标志物的检测结果也可能受到多种因素的影响，如炎症、自身免疫性疾病等，因此不能单独作为确诊恶性肿瘤的依据。
4.病理学检查：病理学检查是诊断恶性肿瘤的“金标准”。通过对肿瘤组织进行病理切片观察和分析，可以确定肿瘤的类型、分级和侵犯范围等，从而明确诊断。病理学检查包括细胞学检查和组织学检查两种方法，细胞学检查主要通过对体液或脱落细胞进行涂片和染色，观察细胞形态和结构来诊断肿瘤；组织学检查则是通过对手术切除或活检获得的组织进行病理切片和染色，观察组织形态和结构来诊断肿瘤。
综上所述，诊断恶性肿瘤最可靠的依据是病理学检查。其他检查方法如临床表现、影像学检查、肿瘤标志物检测等只能提供辅助诊断依据，最终的确诊需要依靠病理学检查结果。