丙酸氯倍他索软膏是强效糖皮质激素类药物，长期外用可能会有一些副作用。一般来说，连续使用超过2周就可能出现较多副作用。
皮肤方面的副作用
皮肤萎缩：长期使用丙酸氯倍他索软膏可能导致皮肤变薄、萎缩，尤其在皮肤较薄的部位，像面部、颈部等，能看到皮肤纹理变细，出现类似纸一样薄的情况。多毛症：部分人使用后可能会出现局部多毛现象，用药部位的毛发会变得增粗、增多。
系统方面的副作用（相对少见但需关注）
肾上腺皮质功能抑制：虽然外用吸收相对系统用激素少，但长期大面积使用仍可能影响肾上腺皮质功能，不过这种情况相对少见。比如长期大面积应用在儿童身上，可能会干扰正常的激素分泌调节。库欣综合征表现：极个别长期大量使用的患者可能会出现类似库欣综合征的表现，如满月脸、水牛背等，但发生概率较低。
局部刺激症状
灼热感：使用后部分人会感觉用药部位有灼热感，尤其是在刚开始使用或者皮肤有破损时，这种灼热感可能会比较明显。瘙痒加重：个别人群使用后可能出现瘙痒加重的情况，本是用来治疗瘙痒的药物，却可能导致瘙痒比用药前更严重。