混合性结缔组织病的严重程度因人而异，约有1/3的患者在起病10年内会出现严重的脏器受累，如约20%的患者会发生肺动脉高压，若不及时治疗，可能在数月到数年内危及生命。
疾病的累及器官情况
累及肾脏： 约30% - 40%的患者会出现肾脏受累，表现为蛋白尿、血尿等，如果病情控制不佳，可能逐渐发展为肾功能不全。例如部分患者会出现肾小球肾炎样改变，影响肾脏正常的滤过功能。累及肺部： 可出现肺间质病变，患者会有咳嗽、活动后气短等症状。随着病情进展，肺功能会逐渐下降，严重时会影响正常的呼吸功能，导致生活质量大幅降低。像有的患者肺间质病变会进行性加重，最终可能需要长期吸氧来维持基本呼吸需求。累及心脏： 能引起心包炎、心肌炎等。心包炎可表现为胸痛等症状，心肌炎可能影响心脏的正常节律和收缩功能，严重时会导致心力衰竭，一旦出现心力衰竭，治疗难度较大，预后也相对较差。
病情的发展进程差异
病情较轻的情况： 部分患者起病缓慢，病情进展相对平稳，可能仅出现轻度的关节疼痛、皮疹等表现，对日常生活影响较小，通过规范治疗，如使用糖皮质激素联合免疫抑制剂等药物控制，病情可以得到较好的控制，多年内不出现严重脏器损害。比如有的患者仅有关节的轻度肿胀疼痛，经药物治疗后关节症状明显缓解，能正常工作生活。病情较重的情况： 有些患者起病急骤，很快就出现严重的脏器受累，如短时间内出现严重的肺动脉高压，患者会出现明显的呼吸困难，活动耐力急剧下降，严重影响生存时间和生活质量。还有的患者迅速出现肾功能衰竭，需要进行透析等替代治疗来维持生命。
治疗对病情的影响
规范治疗可改善预后： 如果患者能早期诊断，并接受规范的治疗，如使用合适的免疫抑制剂来抑制异常的免疫反应，多数患者的病情可以得到控制，脏器受累的进展可以延缓甚至停止。例如早期使用羟氯喹联合小剂量糖皮质激素治疗，能有效缓解关节、皮肤等症状，降低脏器受累的风险。不规范治疗的后果： 若患者没有接受规范治疗，随意停药或更改治疗方案，病情很容易复发且进行性加重，脏器受累会不断恶化，严重影响身体健康和寿命。比如有的患者自行中断免疫抑制剂的使用，导致病情复发，肾脏、肺部等重要脏器功能快速恶化。