外阴癌的发生与多种因素相关。目前认为，人乳头瘤病毒（HPV）感染是外阴癌的重要危险因素之一，约80%的外阴癌患者可检测到高危型HPV感染，其中HPV16型最为常见。
慢性外阴病变因素
外阴上皮内非瘤样病变：外阴慢性单纯性苔藓、外阴硬化性苔藓等慢性外阴病变，如果长期不愈，有一定的恶变风险。据统计，部分外阴硬化性苔藓患者可能发展为外阴癌，其恶变率约为2% - 5%。这类病变会导致外阴皮肤黏膜出现萎缩、瘙痒等症状，若长期不进行规范治疗，细胞可能发生异常增殖，逐渐演变为癌。外阴溃疡、炎症：长期不愈的外阴溃疡或慢性炎症刺激也可能诱发外阴癌。例如，一些患者由于局部卫生状况差，反复出现外阴炎症，炎症长期刺激会使外阴组织细胞发生变化，增加癌变的可能性。
其他相关因素
免疫功能低下：患有免疫缺陷性疾病，如艾滋病患者，由于机体免疫力下降，对病毒等病原体的清除能力减弱，更容易受到HPV等病毒的感染，从而增加外阴癌的发病风险。另外，长期使用免疫抑制剂的人群，免疫功能受到抑制，也可能使外阴癌的发病几率升高。吸烟：吸烟是外阴癌的一个危险因素。烟草中的多种有害物质会损害人体的免疫系统和细胞DNA等，长期吸烟会干扰机体的正常生理功能，影响外阴局部组织的细胞代谢，增加外阴癌的发生概率。有研究表明，吸烟者患外阴癌的风险比不吸烟者高。