肝癌的发生与多种因素相关。据研究，大约85%的肝癌与乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染、长期大量饮酒、非酒精性脂肪性肝病等因素密切相关。
一、病毒感染因素
乙肝病毒感染： 乙肝病毒持续感染是引发肝癌的重要危险因素之一。全球约有2.57亿慢性乙肝病毒感染者，我国也是乙肝高发地区，乙肝病毒长期在肝细胞内复制，会导致肝细胞损伤、炎症和再生，逐渐引发肝硬化，进而增加肝癌发生风险。丙肝病毒感染： 丙肝病毒感染同样可引起肝脏病变，约10% - 30%的丙肝患者会发展为肝硬化，而后部分肝硬化患者会进展为肝癌。丙肝病毒的持续感染会导致肝细胞发生基因突变等改变，促使肝癌发生。
二、酒精因素
长期大量饮酒： 长期大量饮酒会导致酒精性肝病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等。研究发现，每天饮酒量超过40克（相当于白酒100毫升左右），连续饮酒10年以上，患肝癌的风险会明显增加。酒精进入人体后，主要在肝脏代谢，其代谢产物乙醛对肝细胞有直接毒性作用，可损伤肝细胞DNA，影响肝细胞的正常功能和修复，逐步引发肝脏病变，最终导致肝癌。
三、非酒精性脂肪性肝病因素
肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病： 随着肥胖率的上升，非酒精性脂肪性肝病的发病率也逐年增高。肥胖者体内脂肪堆积，尤其是肝内脂肪沉积，会引起肝脏炎症反应，导致肝细胞脂肪变性、坏死等，长期发展可进展为非酒精性脂肪性肝炎，进而发展为肝纤维化、肝硬化，最终增加肝癌发生的可能性。一般来说，体重指数（BMI）超过28的人群，患非酒精性脂肪性肝病相关肝癌的风险明显高于正常BMI人群。
四、其他因素
黄曲霉毒素暴露： 长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，如霉变的花生、玉米等，黄曲霉毒素B1是强致癌物质，它可与肝细胞DNA结合，引起基因突变，增加肝癌发生几率。在一些黄曲霉毒素污染严重的地区，肝癌的发病率相对较高。遗传因素： 部分肝癌具有一定的遗传易感性，如果家族中有肝癌患者，尤其是一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有肝癌患者，那么其患肝癌的风险会比普通人群高。但遗传因素并不是单独致病因素，往往需要与其他环境因素等共同作用才会引发肝癌。