血清总胆红素偏高可能由多种原因引起。一般来说，血清总胆红素的正常参考值因检测方法不同略有差异，通常成人血清总胆红素正常值在3.4~17.1μmol/L之间，当超过这个范围就可能提示偏高。
肝细胞受损导致
肝炎病毒感染：像甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等感染人体后，会影响肝细胞的正常功能，导致肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄能力下降，从而使血清总胆红素偏高。例如，急性乙型肝炎患者在发病期，血清总胆红素可能会明显升高。药物性肝损伤：某些药物如抗结核药异烟肼等，可能会对肝细胞造成损害，影响胆红素代谢过程，进而引起总胆红素偏高。一般在用药一段时间后，通过检查发现总胆红素水平异常。
胆道梗阻引起
胆结石阻塞胆管：胆管内如果有胆结石，会阻碍胆汁的正常排出，胆汁中的胆红素反流入血，导致血清总胆红素升高。胆结石大小不同对胆管阻塞程度有差异，较大的结石往往阻塞更严重，总胆红素升高可能更明显。胆管肿瘤导致梗阻：胆管部位的肿瘤会逐渐增大，压迫胆管，使胆汁排出不畅，胆红素逆流进入血液，引发总胆红素偏高。这种情况在中老年人中相对更常见，随着肿瘤进展，总胆红素可能呈进行性升高。
溶血性疾病造成
红细胞大量破坏：比如自身免疫性溶血性贫血，机体免疫系统错误地攻击自身红细胞，导致红细胞大量破裂，释放出大量胆红素，超出了肝脏的处理能力，就会使血清总胆红素偏高。这种情况下，患者往往还会伴有贫血、黄疸等表现。新生儿溶血：母婴血型不合时，如母亲是O型血，胎儿是A型或B型血，新生儿可能发生溶血，大量红细胞破坏，胆红素生成过多，引起总胆红素偏高。一般在新生儿出生后24~48小时内就可能观察到黄疸等相关症状，总胆红素数值会明显上升。