抑郁症的原因较为复杂，目前认为遗传因素占比较大，约30%~40%的抑郁症患者有家族遗传史，若家族中有抑郁症患者，其亲属患病风险比普通人群高10~30倍。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 研究发现，如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有抑郁症患者，那么个体患抑郁症的风险会显著增加。比如，父母一方患有抑郁症，其子女患病概率约为12%~25%，而父母双方都患病时，子女患病概率可高达50%~75%。基因的作用机制： 某些特定的基因变异会影响神经递质的代谢、神经内分泌调节等功能，从而增加抑郁症的发病风险。例如，5-羟色胺转运体基因的多态性与抑郁症的发生密切相关，该基因短等位基因携带者对环境压力更敏感，更容易出现抑郁情绪。
生物学因素方面
神经递质失衡： 大脑中的神经递质如5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等的失衡与抑郁症密切相关。当5-羟色胺水平降低时，会影响情绪调节、睡眠、食欲等功能，容易导致抑郁症状出现。比如，抑郁症患者脑内突触间隙的5-羟色胺浓度往往低于正常水平。神经内分泌失调： 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能失调是抑郁症常见的生物学改变。抑郁症患者常出现皮质醇分泌异常，长期处于高皮质醇状态会对大脑神经细胞产生损害，影响神经递质的平衡，进而引发抑郁症状。例如，约80%的抑郁症患者存在HPA轴功能亢进，皮质醇分泌增多。
心理社会因素方面
重大生活事件： 经历重大负性生活事件，如亲人离世、婚姻破裂、失业、严重自然灾害等，会显著增加抑郁症的发病风险。有研究表明，约70%的抑郁症患者在发病前有过重大生活事件发生。比如，经历配偶死亡的人，在接下来的6个月内患抑郁症的概率比普通人高6倍。长期慢性压力： 长期处于慢性压力状态下，如长期高强度工作、长期照顾重病患者等，会导致身体和心理长期处于应激状态，使得神经内分泌系统持续紊乱，增加抑郁症的发生几率。例如，长期从事高强度脑力劳动且缺乏有效放松的人群，抑郁症患病率比一般人群高2~3倍。